La Second Avenue si trova nell'East Side del distretto di Manhattan di New York, che si estende da Houston Street all'estremità sud fino ad Harlem River Drive alla 128th Strada all'estremità nord. È una strada a senso unico, il traffico veicolare sulla Second Avenue corre solo in direzione sud (centro), ad eccezione di un segmento di un isolato del viale ad Harlem. A sud di Houston Street, la carreggiata continua come Chrystie Street a sud fino a Canal Street.